El juego se desarrolla en mayo de 200* en el centro de investigación Black Mesa, en el remoto estado de Nuevo México, Estados Unidos.
El Dr. Gordon Freeman, recién licenciado en física teórica por el MIT, viaja al Laboratorio de Materia Anómala a primera hora de la mañana para participar en un experimento con un cristal alienígena. Cuando el experimento sale inesperadamente mal, se produce un fenómeno conocido como cascada de resonancia, que crea una enorme grieta dimensional y abre un portal entre la Tierra y Xen. Cuando Gordon se despierta, sale del laboratorio y comienza a explorar el lugar. Pronto descubre que la instalación está infestada de alienígenas peligrosos y hostiles. Armado, Gordon comienza su viaje a la superficie.
A medida que la situación se agrava, Gordon se encuentra atrapado entre dos frentes: los alienígenas hostiles y el Equipo de Combate de Entornos Peligrosos, una unidad militar encargada de acabar con Freeman y el Equipo Científico de Black Mesa y de encubrir el incidente. A lo largo del juego, aparecen unas misteriosas figuras conocidas como los "Hombres G" que parecen vigilar las actividades de Freeman. Gordon lucha por las instalaciones, lidiando a veces con científicos, alienígenas y soldados de operaciones negras que tienen la misión de acabar con los marines del HECU. Junto con los científicos y guardias supervivientes, Gordon acaba llegando al misterioso Complejo Lambda, donde un equipo de científicos le teletransporta a otro mundo, Xen.
Tras llegar a la otra dimensión y luchar contra hordas de diversos monstruos alienígenas, Gordon consigue llegar a un portal que le lleva a la cámara de los nihilistas. Los científicos se imponen y acaban destruyendo a la criatura. En ese momento, Gordon es teletransportado repentinamente.
Tras recuperar la conciencia, Gordon ve al Hombre-G, un misterioso hombre con el que se ha encontrado muchas veces en Black Mesa. Le dice a Gordon que está impresionado por sus acciones y su determinación. Luego dice que Zen está bajo su control y recomienda a Gordon a sus propios empleadores, que a su vez quieren ofrecerle un trabajo. Finalmente, G-Man le da a Gordon la opción de saltar al portal y aceptar la oferta o luchar en una batalla a la que no podrá sobrevivir. Tras un breve momento, Gordon salta al portal y acepta el trabajo.
El argumento de Half-Life se inspiró originalmente en los juegos de ordenador Doom y Quake (ambos desarrollados por id Software), en la novela de Stephen King The Mist y en un episodio de The Outer Limits llamado The Borderland. El argumento fue desarrollado y ampliado posteriormente por Marc Laidlaw, guionista interno de Valve que también escribió Dad's Nuke y The 37th Mandela. Sin embargo, el aspecto más llamativo del juego no es la trama en sí, sino la forma en que se presenta al jugador.
En este juego, la historia se cuenta a través de secuencias de comandos que se integran en el juego, en lugar de a través de escenas. Estas secuencias van desde la introducción de puntos importantes de la trama, como la "cascada de resonancia", hasta la conducción del jugador a partes especialmente difíciles del nivel. La intención de esta presentación era doble: aumentar la inmersión y mantener una narrativa continua que mantuviera al jugador interesado hasta el final. Esto no se parecía a ningún otro juego de su época y pretendía diferenciar a Half-Life de otros juegos y definir sus convenciones para los años venideros.
Valve también incorporó otros elementos para mejorar la inmersión, como la imposibilidad de ver u oír al personaje, el protagonista silencioso, durante todo el juego, y la imposibilidad casi total de que el jugador pierda el control de Gordon, incluso durante los monólogos. Esta experiencia constante del juego permitía al jugador ocupar por completo el papel de Gordon, individualizándolo prácticamente al mismo tiempo que sabía como quién estaba jugando.
Mientras que en otros juegos las escenas secundarias eran a menudo una mera distracción de las secciones anteriores del juego, las secuencias con guión mantenían el flujo del juego y sumergían al jugador en el mismo. Los niveles de Half-Life también se dividieron en secciones más pequeñas para evitar largas interrupciones de carga.
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